Tras reflexionar sobre el estado actual del fútbol japonés, la Asociación Japonesa de Fútbol decide contratar al enigmático y excéntrico entrenador Jinpachi Ego para lograr su sueño de ganar la Copa del Mundo. Creyendo que a Japón le ha faltado un delantero egoísta hambriento de goles, Jinpachi inicia el Blue Lock, una instalación similar a una prisión donde trescientos talentosos delanteros de escuelas secundarias de todo Japón están aislados y enfrentados entre sí. El único sobreviviente de Blue Lock ganará el derecho a convertirse en el delantero de la selección nacional, y los que sean derrotados tendrán prohibido unirse al equipo para siempre.
El seleccionado para sumarse a este arriesgado proyecto es Yoichi Isagi, un delantero que no logró llevar a su equipo de fútbol de la secundaria al torneo nacional. Después de elegir pasar a un compañero que falló en lugar de anotar solo, no pudo evitar preguntarse si los resultados habrían sido diferentes si hubiera sido más egoísta. Aprovechando esta oportunidad de oro que le brinda el Proyecto Blue Lock, Yoichi pretende despejar sus dudas y perseguir su último deseo: convertirse en el mejor delantero del mundo y llevar a Japón a la gloria de la Copa del Mundo.
