Highschool of the Dead se desarrolla en la actualidad, comenzando cuando el mundo es golpeado por una pandemia mortal que convierte a los humanos en zombies, a los que los personajes principales se refieren eufemísticamente como "ellos" ya que ya no se los considera humanos. La historia sigue a un grupo de estudiantes de secundaria, la enfermera de la escuela secundaria y una niña mientras luchan por su seguridad a través de las calles mortales de Japón durante un evento catastrófico mundial conocido como el "Brote". Dirigido por el estudiante de segundo año Takashi Komuro, el grupo focal de sobrevivientes consta de otros seis y un perro pequeño, y crea un equipo de gestalt con un propósito: sobrevivir.